Учёные увидели, как белок памяти CaMKII образует растущие молекулярные цепи

Команда из Института наноразмерных наук о жизни Университета Канадзавы, Киотского университета и Национального института физиологических наук (Япония) впервые в реальном времени наблюдала, как ключевой белок памяти организуется в цепеобразные структуры. Работа опубликована в Science Advances.

Речь идёт о CaMKIIα — кальцийзависимой протеинкиназе II типа. Этот белок сосредоточен в постсинаптических уплотнениях — зонах контакта между нейронами — в особенно высоких концентрациях. При обучении и формировании памяти активность синапсов меняется: одни соединения усиливаются, другие ослабевают — и CaMKIIα играет в этом процессе центральную роль.

Как устроен CaMKII и почему цепи важны

CaMKIIα в своём нормальном состоянии собирается в кольцеобразный комплекс — так называемый холоэнзим, содержащий обычно 12 белковых субъединиц. Когда нейрон активируется, кальций запускает каскад реакций, активируя CaMKII.

Учёные давно знали, что при активации синапсов количество CaMKII в постсинаптическом уплотнении резко возрастает. Но как именно отдельные молекулы объединяются там в более крупные комплексы — оставалось неясным, потому что эти процессы происходят слишком быстро и на слишком маленьких масштабах для стандартной микроскопии.

Команда под руководством Михиро Сибата применила высокоскоростную атомно-силовую микроскопию (HS-AFM) — метод, позволяющий «ощупывать» отдельные молекулы с нанометровым разрешением и при этом записывать кино в реальном времени.

Что увидели: цепи при «тесноте»

Ключевой эксперимент воспроизводил условия тесного молекулярного скопления, характерного для синаптических зон. В таких условиях молекулы CaMKIIα, вместо того чтобы оставаться изолированными кольцевыми комплексами, начинали соединяться друг с другом, образуя протяжённые цепеобразные кластеры.

Чем дольше длилась активация и чем плотнее было молекулярное скопление, тем длиннее становились цепи. Фактически, молекулы CaMKIIα «нанизывались» одна на другую, постепенно формируя всё более протяжённые структуры.

Параллельно исследователи изучили влияние конкретной мутации в гене CaMKIIα, ранее связанной с нейроразвивающимися расстройствами:

• мутантный белок образовывал аналогичные цепи, но их организация и динамика заметно отличались от нормальных;
• это указывает на прямую связь между молекулярной организацией CaMKII и нарушениями, наблюдаемыми при некоторых расстройствах нейроразвития.

Значение для понимания памяти и болезней

Почему важно знать, что CaMKII образует цепи? Синаптические изменения, лежащие в основе обучения и долговременной памяти, должны сохраняться годами и десятилетиями — несмотря на то что отдельные молекулы постоянно разрушаются и синтезируются заново. Это так называемая проблема молекулярного оборота: как синапс «помнит», что он был усилен, если сами молекулы, обеспечившие это усиление, уже давно заменены новыми?

Авторы предполагают, что связанные с рецепторами молекулы CaMKIIα могут служить точками сборки для остальных молекул. Множество слабых контактов в тесной среде способно образовывать устойчивые структуры. Это возможное объяснение накопления белка в синапсах, а не доказательство механизма хранения воспоминаний на протяжении десятилетий.

Читайте также: Рабочая память заново расставляет приоритеты после внешней помехи.

Исследователи также изучили вариант P212L, связанный с расстройствами нейроразвития. Его изменённая организация показывает, почему важно сопоставлять молекулярную структуру белка с его функцией. До клинического применения этих результатов ещё далеко.