Скрытое воспаление объясняет риск рака при заболевании кишечника

Два близко связанных воспалительных заболевания кишечника лечат одинаково — но одно из них даёт утроенный риск рака прямой и толстой кишки. Это давний клинический парадокс. Новое исследование Института медицинских исследований Гарван в Сиднее, опубликованное в Nature Communications, впервые предлагает объяснение: в «нормальной» на вид ткани пациентов с более опасным вариантом болезни скрывается агрессивный иммунный процесс, которого не видит ни колоноскопия, ни стандартная биопсия.

Два заболевания, одна маска

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое заболевание печени, при котором воспаление и рубцевание блокируют жёлчные протоки. Около 70% пациентов с ПСХ одновременно страдают от воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), которое внешне напоминает язвенный колит.

На первый взгляд, форма ВЗК при ПСХ «мягче»: воспалительные обострения менее тяжёлые, чем при обычном язвенном колите. Но клинический риск разительно отличается. У пациентов с ПСХ-ассоциированным ВЗК риск развития колоректального рака в три раза выше, чем у людей с изолированным язвенным колитом. При этом оба заболевания лечатся практически одинаково.

Это сочетание — более лёгкая болезнь, но гораздо более высокий онкологический риск — ставило исследователей в тупик. Если по клиническим признакам всё выглядит лучше, почему рак возникает чаще?

Что нашли учёные

Команда под руководством исследователей лаборатории Джеймс сравнила биоптаты трёх групп: 8 пациентов с ПСХ-ассоциированным ВЗК, 11 пациентов с язвенным колитом без ПСХ и 10 здоровых добровольцев. Для каждого участника исследовалось несколько зон толстой кишки.

Ключевой методологический шаг: команда не ограничилась тем, что видит патолог под микроскопом. Применялись секвенирование отдельных клеток, пространственное картирование тканей и анализ микробиома.

Главное открытие: в ткани, которую патолог при осмотре под микроскопом классифицировал как «свободную от воспаления», у пациентов с ПСХ-ассоциированным ВЗК обнаруживалось накопление цитотоксических иммунных клеток — убивающих клетки-мишени. Эти клетки — нормальная часть иммунной системы, но в такой концентрации в «нормальной» на вид ткани их не ожидали.

«В сфере ВЗК мы давно знаем, что стойкая ремиссия должна означать тихие иммунные клетки, а не просто тихие симптомы», — говорит один из авторов исследования.

Параллельно учёные выявили уникальную популяцию тучных клеток (мастоцитов), общую для обоих заболеваний. Это неожиданное сходство при принципиально различном онкологическом риске указывает: именно цитотоксический иммунный фон, а не мастоциты, может быть механизмом канцерогенеза при ПСХ.

Почему это меняет подход к лечению

Открытие предполагает, что две болезни, которые сейчас лечат по одной схеме, фундаментально различаются. Стандарт лечения ВЗК — иммуносупрессия, направленная на видимое воспаление. Но если при ПСХ-ассоциированном ВЗК канцерогенное воспаление «невидимо» для существующих диагностических инструментов, то стандартная терапия может не устранять ключевой фактор онкологического риска.

Потенциальные выводы для практики:

• пациенты с ПСХ-ассоциированным ВЗК могут нуждаться в иных, более частых режимах колоноскопического наблюдения, чем пациенты с изолированным ЯК;
• терапевтические мишени должны включать цитотоксические иммунные пути, а не только стандартные воспалительные маркеры;
• клиническая «ремиссия», определяемая по симптомам и эндоскопическим признакам, может быть недостаточным критерием безопасности у этой группы пациентов.

Читайте также: хронический запор связали с работой нервной системы кишечника.

Работа открывает путь к разработке биомаркеров, позволяющих выявлять субклиническое воспаление без необходимости клеточного картирования — что в перспективе могло бы стать частью рутинного онкологического скрининга при ПСХ.