Учёные раскрыли причину гибели нейронов при БАС и нашли способ её остановить
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — одно из самых жестоких нейродегенеративных заболеваний. Болезнь поражает двигательные нейроны головного и спинного мозга, постепенно лишая человека способности двигаться, говорить и дышать. Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза — 2–5 лет, существующие препараты лишь незначительно замедляют прогрессирование. Новое исследование группы Эмана Кискиниса из Северо-Западного университета (Чикаго), опубликованное в Nature Neuroscience, может изменить эту картину.
Ключевая находка: почему нейроны перевозбуждаются
Давно известно, что у пациентов с БАС двигательные нейроны коры головного мозга и спинного мозга чрезмерно возбудимы — они «стреляют» чаще, чем нужно. Эта гиперактивность, как считается, ускоряет гибель нейронов за счёт так называемой эксайтотоксичности — буквально «смерти от перевозбуждения». Но что именно вызывает это нарушение на молекулярном уровне — оставалось неизвестным.
Кискинис и его команда обнаружили цепочку: белок TDP-43 — один из ключевых молекулярных маркеров БАС, агрегирующий в клетках при болезни, — в норме управляет процессом «вырезания» фрагментов из РНК гена KCNQ2. KCNQ2 кодирует калиевый ионный канал Kv7.2, который в норме работает как «тормоз» нейрональной активности — выпускает ионы калия из клетки и снижает её возбудимость.
При БАС TDP-43 теряет нормальное расположение в ядре. Это приводит к неправильному «сплайсингу» гена KCNQ2: из его РНК вырезается фрагмент, отвечающий за пору канала. Образующийся дефектный белок не может проводить ионы и накапливается в эндоплазматическом ретикулуме клетки, создавая дополнительную нагрузку. Результат — нейрон лишается своего главного тормозного механизма и начинает «стрелять» бесконтрольно.
Экспериментальный препарат уже показал эффект
Понимание механизма сразу дало идею терапии. Группа Кискиниса создала антисмысловой олигонуклеотид (АСО) — небольшую молекулу синтетической ДНК, которая связывается с дефектной РНК и «исправляет» неправильный сплайсинг, восстанавливая нормальный канал.
АСО, нацеленный на KCNQ2, проверили в нескольких моделях:
- Нейроны коры головного мозга, полученные из стволовых клеток пациентов с БАС
- Двигательные нейроны спинного мозга из тех же источников
- Клетки с экспериментально сниженным уровнем TDP-43
Во всех моделях препарат восстанавливал нормальную электрическую активность нейронов. Роберт Кальб, директор Центра БАС имени Лес Тёрнер при Northwestern Medicine, назвал это «примечательным» — одним препаратом удалось одновременно скорректировать гиперактивность нейронов, снизить TDP-43-патологию и потенциально замедлить прогрессирование болезни.
Что дальше
Сейчас команда планирует доклинические исследования на животных — прежде всего испытания безопасности. Подобный класс препаратов уже применяется в клинике: нусинерсен (Spinraza), АСО-препарат для лечения спинальной мышечной атрофии, значительно замедляет нейродегенерацию при том заболевании.
Параллельно лаборатория Кискиниса строит уникальные клеточные банки из стволовых клеток сотен пациентов со спорадическим БАС — наиболее распространённой формой болезни, не связанной с наследственными мутациями. Цель — поиск мишеней, релевантных для более широкой популяции пациентов.
Читайте также по теме: нейронах мозга и их работе.
До клинических испытаний на людях ещё несколько лет. Однако открытие механизма — прямой связи между TDP-43, нарушением KCNQ2 и нейронной гиперактивностью — уже само по себе является существенным прорывом в понимании патогенеза БАС.
