Трилациклиб снизил риск опасных мутаций клеток крови после химиотерапии

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Genetics, показало: препарат трилациклиб, уже применяемый для защиты костного мозга во время химиотерапии, одновременно предотвращает накопление опасных мутаций в стволовых клетках крови. Эти мутации напрямую связаны с развитием тяжёлых вторичных онкологических заболеваний — терапия-обусловленных миелоидных новообразований.

Клональный гемопоэз: мутации, которые ждут своего часа

У значительной части взрослых, особенно после 60 лет, в крови присутствуют стволовые клетки с определёнными генетическими мутациями. Сами по себе они не вызывают болезнь — это явление называется клональным гемопоэзом. Однако химиотерапия может действовать как «селективное давление»: здоровые стволовые клетки она подавляет, а мутантные — нет. В результате мутантный клон начинает активно размножаться, что существенно повышает риск развития лейкемии.

Среди всех мутаций особую опасность представляют мутации гена TP53. Люди с такими изменениями в стволовых клетках крови имеют непропорционально высокий риск развития тяжёлых миелоидных новообразований после лечения. До сих пор единственным способом снизить этот риск был полный отказ от химиотерапии.

Что обнаружили в четырёх клинических испытаниях

Команда учёных под руководством Иренея Чана, Конрада Стопсака и Келли Болтон проанализировала данные из четырёх рандомизированных клинических испытаний трилациклиба, который применялся одновременно с различными химиотерапевтическими схемами и у различных категорий пациентов с онкологическими заболеваниями.

Ключевые результаты анализа:

• у пациентов, получавших трилациклиб вместе с химиотерапией, расширение мутантных клонов по генам TP53, PPM1D и CHEK2 было значительно меньше, чем в группе плацебо;
• на мышиных моделях удалось воспроизвести этот эффект и установить его механизм: трилациклиб переводит стволовые клетки крови в состояние покоя, не позволяя им делиться именно в тот момент, когда действует цитотоксическая химиотерапия;
• в результате мутантные клетки не получают своего обычного конкурентного преимущества и не вытесняют здоровые.

Как работает трилациклиб

Трилациклиб относится к классу ингибиторов CDK4/6 — ферментов, необходимых для деления клеток. Вводимый перед химиотерапией, он временно останавливает клеточный цикл в нормальных кроветворных клетках. Пока клетки «спят», они невосприимчивы к повреждающему действию химиопрепаратов. После окончания введения трилациклиба клетки «просыпаются» и нормально восстанавливаются.

Препарат одобрен FDA для профилактики угнетения кроветворения при лечении мелкоклеточного рака лёгкого. Новые данные указывают на то, что его защитный эффект выходит за рамки противодействия миелосупрессии и включает долгосрочную защиту от вторичных злокачественных заболеваний крови.

Читайте также по теме: более точном препарате против рака лёгких.

Для применения этого вывода в клинической практике необходимы дальнейшие исследования. Тем не менее результаты четырёх испытаний формируют убедительную доказательную базу: у онкобольных с предсуществующими мутациями TP53 в стволовых клетках крови применение трилациклиба во время химиотерапии может одновременно снизить её острую токсичность и риск развития вторичной лейкемии.