CRISPR-Cas13b подавил РНК онкогенных слияний в лабораторных клеточных моделях
Учёные онкологического центра Питера Мак-Каллума в Мельбурне разработали метод избирательного подавления химерных РНК с помощью системы CRISPR-Cas13b. Эти РНК образуются при онкогенных слияниях генов. Слияния генов — аномальные соединения двух генов в раковой клетке — присутствуют примерно в 20% всех онкологических заболеваний и в 16,5% случаев непосредственно запускают опухолевый рост. Исследование опубликовано в журнале Science Advances.
Механизм: удар по точке слияния
Особенность подхода — нацеливание на участок соединения в химерной РНК. Система Cas13b запрограммирована распознавать последовательность в РНК на месте соединения частей двух генов, ту самую «сварку», которой в норме не должно быть в клетке. Именно это делает метод избирательным: нацеливание на уникальный участок РНК позволяет отличать химерный транскрипт от обычных транскриптов. Это не доказывает отсутствие любых побочных эффектов при использовании в организме.
Руководители проекта — доктор Мохамад Фаррех и доктор Вэньсинь Ху.
Что проверили в клеточных моделях
В ходе экспериментов на клеточных моделях команда успешно подавила транскрипты девяти различных онкогенных слияний генов, включая BCR-ABL1. При оценке результата важно различать несколько уровней:
- система распознаёт заданную последовательность в РНК слияния;
- настройку можно менять под другой участок соединения;
- подавление в клеточной модели ещё не означает лечебного эффекта у пациента.
Дополнительное преимущество Cas13b перед более известным Cas9: вместо разрезания ДНК эта система работает с РНК-транскриптами — временными молекулами-посредниками. Это означает, что воздействие происходит на уровне «рабочей копии» гена, не затрагивая геном клетки напрямую.
На пути к клинике
Исследование пока проводилось исключительно на клеточных культурах — испытания на животных и клинические испытания ещё впереди. Главный нерешённый вопрос — доставка терапевтической системы непосредственно в опухоль. Это остаётся ключевой задачей для применения подобных РНК-направленных подходов.
Читайте также: CRISPR-библиотека Partita выявила ген устойчивости лимфомы к препарату.
Тем не менее уже на стадии концепции метод показывает возможность перенастройки на разные мишени. Одна и та же платформа, меняя лишь «программу» — гид-РНК, нацеленную на конкретную точку слияния, — теоретически может работать против широкого спектра онкогенных слияний. По мере того как геномное секвенирование опухолей становится рутинным, такой персонализированный подход приобретает всё большую клиническую ценность.
