Учёные увидели, как клетка ремонтирует разрывы ДНК внутри хроматина
Двунитевой разрыв ДНК относится к самым опасным повреждениям генома. Если клетка соединит оборванные концы неправильно, могут возникнуть мутации и хромосомные перестройки. Исследователи Johns Hopkins подробно разобрали этот аварийный ремонт в условиях, близких к реальной упаковке генома, где ДНК намотана на белки-гистоны и образует нуклеосомы.
Результаты двух работ, опубликованных в Nature Communications, уточняют механизм негомологичного соединения концов — NHEJ. Это один из основных способов быстрого устранения двунитевых разрывов. Ранее многие этапы изучали на свободных фрагментах ДНК, хотя в ядре доступ к повреждению ограничивает хроматин.
Как ремонтная система добирается до разрыва
Первым повреждённые концы распознаёт комплекс Ku70/Ku80. Затем к нему присоединяется фермент DNA-PKcs и формируется сборка, удерживающая концы рядом. Структурные данные показали, что эти компоненты способны перемещаться вдоль ДНК, связанной с нуклеосомой, не выбрасывая гистоновый комплекс.
Это важно: клетке не требуется полностью разбирать упаковку хроматина, чтобы начать ремонт. Белковые комплексы могут освободить пространство у самого повреждения и подготовить концы к последующему соединению.
Зачем нужны дополнительные ферменты
Концы разрыва не всегда подходят друг к другу. Они могут содержать химические повреждения или недостающие нуклеотиды. Исследователи проследили, как в ремонтную сборку включаются полимераза лямбда и фермент PNKP. Они обрабатывают повреждённые участки и приводят концы ДНК в состояние, пригодное для окончательного сшивания.
Полученная картина показывает NHEJ не как действие одного универсального фермента, а как согласованную смену нескольких участников. Каждый из них выполняет свою операцию, а структура хроматина задаёт пространственные ограничения для всего процесса.
Почему результаты важны для медицины
Ошибки ремонта ДНК связаны с наследственными заболеваниями, старением и развитием рака. Кроме того, двунитевые разрывы возникают при лучевой терапии, действии некоторых противоопухолевых препаратов и редактировании генома CRISPR. Чем точнее описан ремонт в хроматине, тем лучше можно прогнозировать последствия таких вмешательств.
Читайте также: Регуляция ДНК помогает атаковать раковые клетки.
Авторы не сообщают о готовом лекарстве. Работа даёт структурную основу для будущих исследований: отдельные этапы NHEJ потенциально можно усиливать в здоровых клетках или, наоборот, блокировать в опухолевых, повышая их чувствительность к терапии.
