Ядерный рибом человека оказался регулятором суперскручивания ДНК и экспрессии генов

Учёные Технологического института Джорджии обнаружили новый уровень организации человеческого генома: сеть рибонуклеотидов, встроенных непосредственно в цепи ДНК и образующих так называемый «ядерный рибом». Эти «метки РНК» регулируют пространственную структуру хроматина и, по всей видимости, влияют на то, какие гены активны, а какие заглушены. Работа, опубликованная в журнале Cell, описывает открытие, сделанное группой профессора Франчески Сторичи.

Что такое ядерный рибом

ДНК в норме состоит из дезоксирибонуклеотидов. Однако в геноме человека, как и других эукариот, в нескольких местах на каждую тысячу нуклеотидов встречаются «ошибочно» встроенные рибонуклеотиды — строительные блоки РНК. До сих пор их считали артефактами репликации ДНК, которые клетка исправляет специализированными ферментами.

Исследование Сторичи и её коллег показывает, что это не ошибки, а регуляторные метки. Картирование встроенных рибонуклеотидов по всему геному человека выявило их неслучайное распределение: они концентрируются в специфических функциональных зонах — у промоторов генов, в энхансерах и на границах топологически ассоциированных доменов (TAD) хроматина.

Ключевые данные:

• Рибонуклеотидные метки изменяют локальное суперскручивание ДНК: двойная спираль в их окрестности менее или более закручена, чем вдали от меток;
• Суперскручивание, в свою очередь, влияет на доступность промоторов для РНК-полимеразы — главного фермента транскрипции;
• Удаление встроенных рибонуклеотидов (путём избыточной экспрессии RNase H2) меняло профили экспрессии сотен генов.

Новый слой эпигенетики

Открытие добавляет принципиально новый уровень к известным эпигенетическим механизмам — метилированию ДНК и гистонов, — которые регулируют экспрессию генов, не изменяя их последовательность. В отличие от них, встроенные рибонуклеотиды воздействуют на структуру самой молекулы ДНК, изменяя её геометрию.

Авторы предполагают, что ядерный рибом работает как «эпигенетический слой», реагирующий на изменения концентрации рибонуклеозидтрифосфатов (рНТФ) внутри клетки. Это связывает его с метаболическим состоянием клетки: при активном метаболизме уровни рНТФ выше, и больше рибонуклеотидов встраивается в ДНК.

Медицинские импликации

Нарушения в системе ядерного рибома могут иметь значение при ряде заболеваний:

Читайте также по теме: роли химерной РНК в иммунных процессах.

• При синдроме Айкарди-Гутьерес (редком аутовоспалительном заболевании) мутации в RNase H2 приводят к накоплению рибонуклеотидов в ДНК и иммунной дисрегуляции;
• Некоторые раковые клетки демонстрируют аномально высокий уровень встроенных рибонуклеотидов в специфических генах;
• Понимание ядерного рибома открывает возможные мишени для тонкой коррекции экспрессии генов без редактирования их последовательности.