Четыре аминокислоты усилили сцепление нейтрофилов при инфекции и восстановлении

Исследователи Университета Ливерпуля раскрыли новый молекулярный механизм, позволяющий нейтрофилам — ключевым клеткам врождённого иммунитета — точно настраивать силу своего прикрепления к стенкам сосудов и тканям. Решающую роль играет альтернативный сплайсинг гена FERMT3: включение или исключение всего четырёх аминокислот в структуре белка kindlin-3 кардинально меняет прочность адгезии.

Нейтрофилы и задача адгезии

Нейтрофилы — самые многочисленные белые кровяные клетки в организме. Они патрулируют кровоток и при инфекции или повреждении должны быстро остановиться у стенки сосуда, «зацепиться» за неё и мигрировать в ткань к очагу воспаления. Этот процесс — роллинг, адгезия, трансмиграция — регулируется взаимодействием молекул клеточной поверхности (интегринов) с белками внеклеточного матрикса и эндотелия.

Ключевой внутриклеточный «активатор» интегринов — белок kindlin-3, кодируемый геном FERMT3. Мутации в этом гене вызывают редкое иммунодефицитное заболевание LAD III (дефицит адгезии лейкоцитов III типа), при котором нейтрофилы практически не могут покинуть сосуд.

Роль четырёх аминокислот

Авторы обнаружили, что ген FERMT3 подвергается альтернативному сплайсингу: в зависимости от клеточного контекста мРНК либо включает, либо исключает короткий участок, кодирующий четыре аминокислоты в FERM-домене белка.

Форма с четырьмя «лишними» аминокислотами — kindlin-3L («длинная») — активирует интегрины более эффективно, обеспечивая прочную адгезию нейтрофила к эндотелию. Это особенно важно при остром воспалении, когда клетке нужно прочно «зафиксироваться» в потоке крови, прежде чем мигрировать в ткань.

Форма без этих аминокислот — kindlin-3S («короткая») — даёт более слабую адгезию, пригодную для ситуаций, когда нейтрофил должен оставаться мобильным или когда слишком плотное прикрепление нежелательно.

Ключевые данные:

• Соотношение форм L и S изменялось в нейтрофилах в ответ на цитокиновые сигналы воспаления;
• Принудительная экспрессия только формы L усиливала адгезию к эндотелию в условиях потока крови in vitro;
• Результаты дополнительно подтверждены в экспериментах на мышиных моделях воспаления.

Терапевтические перспективы

Читайте также по теме: пептиде против аллергического воспаления.

Нарушения нейтрофильной адгезии участвуют в патогенезе многих заболеваний: при недостаточной адгезии возникают иммунодефициты, при избыточной — воспалительные повреждения тканей (ишемически-реперфузионное повреждение, ARDS, ревматоидный артрит). Выявленный механизм альтернативного сплайсинга открывает возможность точечного регулирования адгезионной способности нейтрофилов без глобальной иммуносупрессии.