Рак поджелудочной железы научился прятаться за системой свёртывания крови

Исследователи Медицинской школы Икана при медицинском центре Mount Sinai в Нью-Йорке обнаружили, что клетки рака поджелудочной железы способны создавать локальные «укрытия», которые защищают опухоль от атак иммунной системы. Работа опубликована в журнале Nature. Открытие может объяснить, почему иммунотерапия до сих пор практически не работает при этом виде рака.

Рак поджелудочной железы остаётся одним из самых смертоносных онкологических заболеваний: пятилетняя выживаемость составляет около 13%. Несмотря на то что иммунотерапия совершила революцию в лечении многих видов рака, при раке поджелудочной железы она раз за разом оказывается неэффективной.

Как опухоль строит защитный щит

Главная находка исследования — механизм, которым пользуется небольшая часть раковых клеток. Они активируют гены, стабилизирующие фибрин — белок, который в норме обеспечивает свёртывание крови и заживление ран. Накапливаясь вокруг опухоли, фибрин формирует плотную сеть, которая притягивает особые иммунные клетки — макрофаги. Те, в свою очередь, начинают подавлять противораковый иммунный ответ и не подпускают к опухоли Т-клетки, которые должны её уничтожать.

Ключевую роль в этом процессе играют два белка, которые производят сами раковые клетки, — PAI1 и PAI2. Именно они запускают накопление фибрина и перепрограммируют иммунное окружение в пользу опухоли.

Одним из самых неожиданных результатов стало то, что для создания такой защитной зоны достаточно ничтожно малого числа клеток. В лабораторных опытах всего 5% раковых клеток, вырабатывавших PAI1, кардинально меняли иммунное окружение: количество подавляющих иммунитет макрофагов росло, а число активных Т-клеток резко снижалось.

Связь с тромбозом и болезнью Альцгеймера

Открытие также помогает объяснить давно известный клинический факт: пациенты с раком поджелудочной железы непропорционально часто страдают от тромбоза глубоких вен и других осложнений, связанных со свёртыванием крови. Выходит, опухоль одновременно усиливает свёртывание крови и подавляет иммунную активность — два процесса, управляемых одним и тем же молекулярным механизмом.

По словам старшего автора исследования Брайана Брауна, профессора Медицинской школы Икан, значение открытия выходит за рамки онкологии:

> «Уровень PAI1 очень тесно связан со старением, а похожая ось фибрин–макрофаг задействована при нейродегенеративных заболеваниях, в том числе при болезни Альцгеймера. Разработка способов воздействия на эту ось может иметь широкое терапевтическое применение».

Что это меняет для лечения

Исследователи проверили: если заблокировать этот защитный механизм — удалить гены PAI1 и PAI2 или применить экспериментальный препарат, — иммунное подавление снижается, рост опухоли замедляется, а эффективность иммунотерапии с анти-PD-1 антителами существенно возрастает. Схожий результат давала и блокировка взаимодействия между фибрином и макрофагами.

Для разработки метода учёные использовали собственную технологию пространственной геномики Perturb-map, разработанную в Mount Sinai. Она позволяет визуализировать конкурентную борьбу между опухолевыми клетками и картировать их иммунное окружение — именно так воспроизводится та самая неоднородность, из-за которой большинство видов лечения при раке поджелудочной железы не работают.

Исследователи выделяют несколько потенциальных мишеней для будущей терапии:

• белки PAI1 и PAI2, которые производят раковые клетки;
• богатая фибрином среда, которую создают эти белки;
• макрофаги, которые в неё рекрутируются.

Читайте также по теме: более точном препарате против рака лёгких.

Прежде чем эти находки выйдут на уровень клинических испытаний, потребуются дополнительные исследования. Тем не менее сам факт того, что иммунная защита опухоли сосредоточена в локальных «нишах», а не распределена равномерно по всей её структуре, открывает принципиально новые возможности для адресного воздействия на этот механизм.