Псилоцибин меняет химические метки на ДНК у пациентов с алкогольной зависимостью

Псилоцибин — психоактивное вещество из «волшебных грибов» — в последние годы переживает ренессанс как объект клинических исследований. Доказательства его эффективности при депрессии, тревожных расстройствах и зависимостях накапливаются, однако механизмы его действия на молекулярном уровне оставались во многом неизученными. Новое исследование Психиатрической клиники Цюриха (Швейцария), опубликованное в журнале Translational Psychiatry, впервые применило полногеномный эпигенетический анализ к пациентам, получавшим псилоцибин по поводу алкогольного расстройства. Результаты открывают принципиально новый взгляд на биологию действия психеделиков.

Что изучали и как

В исследование вошли 37 пациентов с диагнозом «расстройство, связанное с употреблением алкоголя» (AUD). В рамках контролируемого клинического испытания им вводили однократную дозу псилоцибина 25 мг или плацебо. У участников брали образцы крови до и после, чтобы провести так называемый EWAS — полногеномный эпигенетический анализ ассоциаций.

Эпигенетические изменения — это не мутации ДНК. Речь идёт о химических метках на самой ДНК или на белках, вокруг которых она обёрнута. Одна из главных таких меток — метилирование ДНК: присоединение метильной группы к определённым участкам генетической последовательности, что меняет активность соответствующих генов без изменения самого кода.

Конкретные гены, конкретные сайты

Анализ позволил выявить специфические CpG-сайты (участки метилирования) в двух генах, изменения которых были наиболее выражены после приёма псилоцибина:

TLE4 — ген, участвующий в регуляции нейронных сигнальных путей. Именно в нём был обнаружен наиболее статистически значимый отдельный сайт метилирования, изменившийся под действием псилоцибина.

RASGRP4 — ген, связанный с иммунными и воспалительными процессами в мозге.

Дополнительный анализ выявил ко-метилирующие модули — группы участков ДНК, чьё метилирование менялось согласованно. Два таких модуля оказались статистически связаны с клинически значимыми исходами: снижением показателей депрессии и уменьшением потребления алкоголя у участников, получавших псилоцибин.

Почему это важно

Это первое в мире полногеномное эпигенетическое исследование псилоцибина на пациентах с алкогольным расстройством. Ранее молекулярные механизмы действия псилоцибина изучались преимущественно через призму серотониновых рецепторов — вещество связывается с рецепторами 5-HT2A и тем самым радикально изменяет сознание. Но это только начало длинной цепи событий в мозге.

Эпигенетические изменения — потенциально долгосрочный механизм действия: метки метилирования могут сохраняться недели, месяцы и даже годы, изменяя паттерны экспрессии генов надолго после выхода самого псилоцибина из организма. Это могло бы объяснить, почему клинические эффекты однократного приёма психеделика нередко сохраняются значительно дольше, чем само «путешествие».

Выявление конкретных генов и сигнальных путей, затронутых эпигенетически, открывает возможности для:

• Разработки биомаркеров ответа на терапию (кто из пациентов выиграет больше всего).
• Понимания молекулярного «следа» псилоцибина, который может объяснять устойчивость его клинических эффектов.
• Поиска новых мишеней для лечения алкогольной зависимости, не требующих использования психеделиков.

Читайте также по теме: защите мозга от стресса.

Авторы подчёркивают, что выборка невелика (37 человек) и результаты требуют репликации на большей когорте.