Умные наночастицы перепрограммировали иммунные клетки внутри опухолей

Исследователи Университета Аделаиды (Австралия) разработали липидные наночастицы, способные целенаправленно добираться до иммунных клеток внутри опухоли и перепрограммировать их — превращая союзников рака в его врагов. В экспериментах на мышах технология снизила число иммуноподавляющих макрофагов более чем на 60% и усилила приток противоопухолевых T-клеток. Работа является доклиническим доказательством концепции и опубликована в Science Advances.

Почему опухоль умеет прятаться от иммунитета

Твёрдые опухоли, в частности рак молочной железы, нередко окружены иммунными клетками — макрофагами, которые в норме должны уничтожать патогены и повреждённые клетки. Однако в опухолевом микроокружении многие макрофаги переключаются в «иммуноподавляющий» режим: вместо атаки на рак они активно защищают его, блокируя проникновение противоопухолевых T-лимфоцитов. Именно эти макрофаги характеризуются высоким уровнем белка TREM2.

Авторы решили использовать TREM2 не просто как маркер, а как адресный ориентир для доставки лекарства.

Как устроены наночастицы и что они делают

Команда создала липидные наночастицы — крошечные жировые оболочки, похожие на те, что используются в мРНК-вакцинах. Снаружи каждой частицы закреплено антитело к TREM2, которое распознаёт «иммуноподавляющие» опухолевые макрофаги и помогает частице избирательно проникать именно в них, а не в раковые клетки.

Внутри частицы — двойной «груз»:

• резиквимод — соединение, активирующее рецепторы TLR7 и TLR8 и переключающее макрофаги из иммуноподавляющего режима в провоспалительный;
• мРНК CXCL9 — инструкция для макрофага произвести сигнальный белок CXCL9, который действует как химический маяк, привлекающий в опухоль цитотоксические CD8+ T-клетки — главный инструмент противоопухолевого иммунитета.

Что показали эксперименты на мышах

В экспериментах на мышах с опухолями молочной железы (модель 4T1):

• доля иммуноподавляющих макрофагов снизилась более чем на 60%;
• уровень CXCL9 в опухолях вырос в четыре раза;
• в опухоли проникло больше CD8+ T-клеток, их противоопухолевая активность возросла;
• рост опухоли умеренно замедлился.

Авторы также проверили, усиливается ли эффект при добавлении блокаторов контрольных точек иммунитета — препаратов анти-PD-L1 и анти-CTLA-4 (они уже используются в онкологической клинике). Иммунный ответ вырос, однако дополнительного торможения роста опухоли в данной модели зафиксировано не было.

Контекст и ограничения.

Результат — доказательство концепции на мышиной модели одного типа опухоли. До клинического применения у людей необходимо пройти многоэтапные испытания: на токсичность, безопасность, на других типах опухолей, а затем — клинические фазы. Тем не менее исследование принципиально важно: вместо прямой атаки на раковые клетки метод нацелен на перестройку иммунного ландшафта вокруг опухоли — среды, которую та активно эксплуатирует для защиты.

Читайте также по теме: подавлении иммунитета опухолями через обмен веществ печени.

«В целом наше исследование предлагает ранее не описанную систему, которая специфически доставляет резиквимод и мРНК-CXCL9 к опухолевым макрофагам, снимая иммунодепрессию и обеспечивая выработку хемоаттрактанта для цитотоксических T-лимфоцитов», — указали авторы.