Свет как катализатор: новый метод синтеза трёхмерных молекул для фармацевтики

Исследовательская группа под руководством профессора Хуань-Мин Хуана из Шанхайтехнологического университета разработала метод, позволяющий с помощью видимого света превращать плоские органические молекулы в объёмные трёхмерные структуры, пригодные для использования в качестве строительных блоков новых лекарств. Работа опубликована в журнале *Angewandte Chemie International Edition* и описана в phys.org.

Почему форма молекулы имеет значение

В современной медицинской химии давно сложилось понимание: трёхмерная структура молекулы критически важна для её фармакологических свойств. Плоские, ароматические соединения (такие как производные бензола) долгое время доминировали в библиотеках для поиска лекарств именно потому, что их синтез хорошо освоен. Однако плоские молекулы часто хуже подходят в качестве ключей к трёхмерным замкам биологических мишеней — рецепторов и ферментов.

«Клеточные» бициклические спиртовые соединения с насыщенными углеродными каркасами имитируют объёмную архитектуру природных продуктов — алкалоидов, терпенов и других биологически активных вещёств, произведённых живыми организмами в ходе эволюции. Именно такие соединения чаще демонстрируют избирательную активность против биологических мишеней и лучше поддаются дальнейшей химической модификации.

Каскад за один шаг

Новый метод использует явление фотокаталитического radical–polar crossover (радикально-полярного переключения). Механизм работает следующим образом: фотокатализатор поглощает квант видимого света и передаёт энергию молекуле-субстрату, запуская радикальную реакцию. Образовавшийся радикал присоединяется к двойной связи алкена или диена, а затем происходит «переключение» на полярный (анионный) механизм: карбанион атакует кетонную группу, замыкая бициклическое кольцо. Вся последовательность происходит в одном реакционном сосуде за один синтетический шаг.

Преимущества метода по сравнению с традиционными подходами:

• Видимый свет вместо жёсткого УФ-излучения или высоких температур — мягкие условия, совместимые с чувствительными функциональными группами.
• Один реакционный шаг вместо многостадийного синтеза значительно сокращает время и стоимость.
• Широкий спектр исходных кетокислот и алкенов открывает доступ к разнообразным молекулярным каркасам.
• Получаемые бициклоалканоловые структуры являются биоизостерами — аналогами фрагментов, встречающихся в природных биологически активных соединениях.
• Метод потенциально масштабируем для проточных фотохимических реакторов, используемых в фармацевтическом производстве.

Значение для разработки новых лекарств

Одним из ключевых вызовов для фармацевтической отрасли остаётся поиск химических пространств, ещё не исследованных конкурентами. Трёхмерные насыщенные бициклические структуры представляют именно такое пространство: они слабо представлены в стандартных скрининговых библиотеках, что делает их привлекательными для поиска принципиально новых фармакологических агентов. Метод, предложенный командой Хуана, предоставляет химикам-медикам практичный и экономичный инструмент для заполнения этого белого пятна.

Читайте также по теме: химических реакциях под действием обычного света.

**Изображение:** химическая лаборатория с фотохимическим реактором под видимым светом, 3D-визуализация молекулы бициклоалканола на экране.