Может ли старое сердце помолодеть после пересадки? Ученые обнаружили неожиданный эффект

Возраст донора считается одним из важных факторов при пересадке сердца. Чем старше орган, тем больше опасений, что он хуже перенесет трансплантацию и будет работать меньше времени. Но новое исследование заставляет взглянуть на эту зависимость иначе. Ученые обнаружили, что после пересадки сердце может частично менять свои биологические характеристики в зависимости от организма, в который попало. В экспериментах на мышах старые сердца демонстрировали признаки «омоложения» в молодых животных, а молодые органы, наоборот, приобретали признаки более зрелого организма. Первые наблюдения на людях указывают на сходную закономерность.

Результаты работы, препринт которой опубликован на платформе bioRxiv, потенциально затрагивают одну из хронических проблем трансплантологии — дефицит донорских органов. Если дальнейшие исследования подтвердят, что возраст сердца не является полностью фиксированной характеристикой, круг потенциальных доноров может оказаться шире, чем принято считать сегодня.

При этом ученые подчеркивают: речь пока не идет о доказанном «омоложении» человеческого сердца и тем более о готовой медицинской технологии. Исследование дает основания для новой гипотезы, которую еще предстоит проверить в клинических исследованиях.

Сердце с возрастом становится не просто старше

Трансплантация сердца применяется при тяжелой сердечной недостаточности, когда собственный орган пациента уже не способен обеспечивать организм достаточным кровообращением, а другие методы лечения перестают помогать.

Главное ограничение такой терапии — нехватка донорских органов. Подходящий донор должен соответствовать целому ряду медицинских критериев, включая состояние самого сердца, отсутствие ряда заболеваний, совместимость с реципиентом и другие параметры.

Возраст также имеет значение.

Стареющее сердце подвергается целому комплексу изменений. В клетках накапливаются повреждения, меняется работа митохондрий — структур, отвечающих за производство энергии, ухудшается способность тканей восстанавливаться. Одновременно меняется работа иммунной системы и усиливаются хронические воспалительные процессы.

Поэтому в ситуации, когда врачам приходится выбирать между несколькими потенциальными органами, более молодой донор может рассматриваться как предпочтительный вариант.

Но здесь возникает парадокс.

Если старение органа хотя бы частично зависит от окружающей его биологической среды, то возраст, записанный в паспорте донора, может не полностью определять дальнейшую судьбу пересаженного сердца.

Именно эту возможность исследователи решили проверить.

Эксперимент: сердце пересадили в организм другого возраста

Ученые использовали мышей разного возраста и пересаживали им сердца животных из других возрастных групп.

При этом собственное сердце реципиента не удаляли. Такая модель позволила сравнивать пересаженный орган с остальными тканями того же животного и наблюдать, как меняется его состояние после попадания в новую биологическую среду.

Главным объектом исследования стало метилирование ДНК.

Это одна из эпигенетических модификаций — химических изменений, которые не меняют саму последовательность ДНК, но способны влиять на активность генов. Характер метилирования меняется с возрастом, поэтому по определенным участкам генома ученые могут приблизительно оценивать так называемый биологический возраст тканей.

Для этого существуют специальные математические модели — эпигенетические часы.

Важно понимать, что «биологический возраст» в таком исследовании не равен фактическому возрасту человека или животного. Это показатель молекулярного состояния ткани, связанный с набором возрастных изменений.

Исследователи использовали сразу три разновидности таких часов.

Результат оказался неожиданным.

Сердца молодых мышей, пересаженные старым животным, демонстрировали молекулярные признаки, соответствующие более зрелому состоянию.

А вот старые сердца, оказавшиеся в молодых организмах, показывали противоположную тенденцию: их эпигенетические характеристики смещались в сторону более молодого состояния.

Иными словами, возрастные характеристики пересаженного сердца не оставались полностью неизменными после пересадки.

Старое сердце оказалось способно адаптироваться

Особенно интересной оказалась асимметрия эксперимента.

Молодая биологическая среда, судя по результатам, могла частично «перепрограммировать» возрастные характеристики старого сердца. В то же время молодое сердце в старом организме приобретало некоторые признаки старения.

Это не означает, что сердце буквально возвращалось к состоянию молодого органа.

Старение — сложный процесс, который включает накопление мутаций и повреждений, изменения структуры тканей, работу иммунной системы, состояние сосудов, метаболизм и множество других факторов. Часть этих изменений потенциально обратима, а часть может быть практически необратимой.

Поэтому речь идет именно о частичном изменении биологических маркеров старения, а не о полном восстановлении молодого органа.

«На мой взгляд, эти результаты свидетельствуют о том, что молодая системная среда способна обратить вспять некоторые аспекты биологического старения, хотя другие изменения могут быть необратимыми», — отметил ведущий автор работы Джесси Поганик из Гарвардской медицинской школы.

Почему организм способен менять возраст пересаженного органа

На этот вопрос у ученых пока нет окончательного ответа.

Одна из гипотез заключается в том, что трансплантированный орган оказывается в принципиально новой системной среде.

Сердце не существует отдельно от организма. На него постоянно воздействуют гормоны, иммунные клетки, воспалительные сигналы, питательные вещества и метаболиты, циркулирующие в крови.

Молодой организм, соответственно, создает одну биологическую среду, старый — другую.

Возможно, именно эта среда определяет, какие гены будут активны, насколько эффективно клетки производят энергию и как быстро происходят процессы восстановления и повреждения.

Особое внимание исследователи обратили на митохондрии.

Эти клеточные структуры часто называют энергетическими станциями клетки. Они производят большую часть энергии, необходимой для работы сердечной мышцы.

После пересадки активность генов, связанных с митохондриями, также менялась в зависимости от возраста реципиента.

В старых сердцах, пересаженных молодым мышам, активность соответствующих генов возрастала. В молодых сердцах, попавших в организм старых животных, она, напротив, снижалась.

Это согласуется с общей картиной: организм реципиента способен влиять не только на эпигенетические маркеры, но и на работу клеточных энергетических систем трансплантата.

При этом сама пересадка тоже оставляет след

Однако у полученных результатов есть важная оговорка.

Трансплантация — это серьезное вмешательство, которое само по себе вызывает стресс для организма. После операции запускаются воспалительные процессы, меняется работа иммунной системы, а пациенту приходится принимать препараты, подавляющие иммунный ответ и предотвращающие отторжение органа.

Исследователи обнаружили признаки таких изменений.

При этом они не увидели аналогичного «переписывания» биологического возраста у собственного сердца реципиента, его печени или крови.

Получается интересная картина: пересаженный орган способен адаптироваться к новой системной среде, но сама трансплантация одновременно запускает процессы, которые могут способствовать старению или повреждению тканей.

Это еще раз показывает, насколько сложно отделить собственно эффект возраста от последствий операции, лекарственной терапии и иммунной реакции.

Что показали первые данные у людей

Самый важный вопрос после экспериментов на мышах очевиден: происходит ли то же самое у человека?

Чтобы получить хотя бы предварительный ответ, ученые обратились к архивным образцам биопсии сердца.

В анализ включили материалы от 11 пациентов, которым были пересажены донорские сердца при существенной разнице в возрасте между донором и реципиентом.

Размер этой выборки очень небольшой, поэтому делать окончательные выводы по ней нельзя.

Тем не менее направление результата оказалось интересным.

Биологический возраст пересаженной ткани, оцененный по молекулярным признакам, оказался теснее связан с возрастом реципиента, чем с возрастом донора.

Иначе говоря, спустя время после трансплантации молекулярное состояние сердца могло в большей степени соответствовать организму, в котором оно находилось, чем человеку, от которого этот орган первоначально произошел.

Это наблюдение согласуется с результатами экспериментов на мышах.

Сердце стареет вместе с организмом?

Дополнительный анализ базы данных, включавшей сотни реципиентов, дал еще один важный результат.

Некоторые показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы сильнее зависели от возраста получателя, чем от возраста донора.

В частности, исследователи анализировали физическую работоспособность и VO₂ max — показатель максимального потребления кислорода, который используется как один из индикаторов аэробной физической формы.

У пожилых реципиентов эти показатели были ниже независимо от возраста пересаженного сердца.

Это может означать, что возможности сердца нельзя рассматривать изолированно от всего организма.

Даже если молодой или относительно молодой орган успешно пересажен пожилому человеку, его функциональные возможности будут определяться не только состоянием самого сердца. На результат влияют мышцы, сосуды, легкие, нервная система, обмен веществ и общее физическое состояние организма.

То же самое может работать и в обратную сторону: относительно старый орган, оказавшись в молодом организме, потенциально получает более благоприятную среду для поддержания определенных функций.

Может ли это изменить правила трансплантации?

Именно здесь результаты исследования приобретают практическое значение.

Сегодня возраст донора — лишь один из параметров, по которому оценивается потенциальный орган, но в условиях дефицита донорских сердец каждый дополнительный пригодный орган может иметь огромное значение.

Если дальнейшие исследования подтвердят, что часть возрастных изменений сердца действительно обратима после трансплантации, это может открыть возможность использовать органы, которые сейчас отбраковываются из-за возраста или рассматриваются с большей осторожностью.

Теоретически это особенно важно для молодых пациентов.

Можно представить ситуацию, когда относительно молодой человек нуждается в срочной пересадке, но подходящего молодого донорского сердца нет. Если доказать, что возрастные особенности органа способны частично изменяться под воздействием организма реципиента, врачи в будущем смогут рассматривать более широкий спектр донорских органов.

Однако до такой практики еще далеко.

Почему пока рано говорить об «омоложении» человеческого сердца

Главное ограничение работы — характер полученных данных.

Во-первых, большая часть экспериментов проведена на мышах. Животные модели необходимы для изучения механизмов старения, но результаты нельзя автоматически переносить на человека.

Во-вторых, человеческая часть исследования основана на небольшом количестве образцов.

В-третьих, эпигенетические часы показывают изменения определенных молекулярных признаков. Они не являются прямым измерением того, насколько хорошо сердце будет работать или сколько лет проживет реципиент.

Поэтому формула «старое сердце омолодилось» звучит эффектно, но научно она слишком категорична.

Точнее сказать так: после пересадки возрастные эпигенетические характеристики сердца могут изменяться под воздействием организма реципиента.

И пока неизвестно, насколько эти изменения функционально значимы и способны ли они действительно улучшать долгосрочные исходы трансплантации.

Следующий шаг — понять механизм

Для трансплантологии особенно важно выяснить, что именно заставляет ткани менять свое эпигенетическое состояние.

Если ученые смогут установить конкретные молекулярные механизмы, появится еще более интересная перспектива.

Возможно, однажды воздействовать на возрастные характеристики органа удастся без пересадки — например, с помощью лекарств или других методов, изменяющих системную среду организма.

Но это пока относится к области будущих исследований.

На нынешнем этапе работа дает более фундаментальный вывод: биологический возраст органа может быть значительно более пластичным, чем принято считать.

Сердце, которое однажды сформировалось и старело в организме донора, после трансплантации не обязательно навсегда сохраняет прежнюю молекулярную «биографию». Оно продолжает реагировать на среду, в которой оказалось.

Именно это может оказаться ключом к новому пониманию старения.

Орган с собственной историей, но не с навсегда заданным возрастом

Трансплантация обычно воспринимается как механическая замена: больное сердце удаляют, здоровое донорское устанавливают на его место, после чего орган продолжает работать.

Новое исследование показывает, что биология гораздо сложнее.

Пересаженное сердце приносит с собой собственную историю — возраст, накопленные повреждения и эпигенетические изменения. Но после попадания в новый организм эта история, судя по всему, не заканчивается. Новая среда способна постепенно менять некоторые характеристики органа.

Молодой организм при этом может оказывать влияние, напоминающее частичное омоложение, тогда как старый способен ускорять появление некоторых возрастных признаков.

Для трансплантологии это потенциально важное открытие. Но до изменения критериев отбора доноров необходимо доказать гораздо больше: что молекулярные изменения действительно улучшают работу сердца, что они устойчивы во времени и, главное, что они способны влиять на выживаемость и качество жизни пациентов.

Пока же исследование предлагает не готовое решение проблемы нехватки донорских органов, а новую научную перспективу.

Возможно, возраст сердца — это не только то, сколько лет прожил его донор. В определенной степени это еще и то, в каком организме сердце продолжает жить.

Ранее журналисты сайта «Пронедра» писали, что миниатюрный алмазный датчик зарегистрировал магнитные сигналы сердца