ADGRG1 — новый ключ к активации микроглии при болезни Альцгеймера
В норме микроглия — «уборщица» мозга: она распознаёт и переваривает молекулярный мусор, включая амилоид-бета. Исследование UCSF, опубликованное 28 июля 2025 года, показало, что наличие рецептора ADGRG1 радикально повышает эту способность. В экспериментах на моделях учёные удаляли ADGRG1 из микроглии, и клетки практически переставали «кусать» бляшки; это приводило к быстрому росту амилоида, утрате синапсов, гибели нейронов и ухудшению результатов в тестах на память и обучение. При сохранённом рецепторе микроглия, наоборот, буквально «садилась» на бляшки и переваривала их, сдерживая нейротоксичность.
Гистологический и транскриптомный анализ дополнили картину: сравнение с базами данных посмертных образцов показало, что у людей с более мягким течением болезни микроглия экспрессировала больше ADGRG1, чем у пациентов с тяжёлой формой альцгеймера. Это служит косвенным подтверждением защитной роли рецептора.
Почему это важно: ADGRG1 — член большого семейства GPCR, для которых уже существует обширный фармакологический инструментарий (агонисты, положительные аллостерические модуляторы, антитела и др.). Это создаёт короткий мост от фундаментальной биологии к кандидатам-препаратам класса агонистов и модуляторов.
Что это меняет для терапии
Открытие вписывается в смену стратегии лечения: теперь речь идёт не только о «вымывании» бляшек антителами, но и об усилении собственных клеток-санитаров мозга. Такой подход не исключает антитела, а дополняет их.
В апреле 2025 года консорциум Mass General Brigham сообщил, что блокада иммунного рецептора Tim-3 в микроглии усиливает «поедание» бляшек и снижает нейровоспаление в моделях — ещё одна потенциальная мишень для иммуномодуляции.
В марте 2025 года Northwestern Medicine показала на посмертном материале, что у части вакцинированных пациентов микроглия восстанавливала способность убирать бляшки — ключ к персонализированному отбору пациентов и созданию комбинированных схем лечения.
Параллельно обсуждается роль сигнального пути STING как усилителя патологического воспаления при альцгеймере: ингибирование STING в доклинических моделях защищает память и нейроны.
На горизонте — комбинированные подходы: антитела нового поколения, лучше проходящие через гематоэнцефалический барьер, плюс «разблокировка» микроглии таргетными модуляторами (ADGRG1, Tim-3 и др.). Это может увеличить долю пациентов-«ответчиков» и снизить побочные эффекты за счёт уменьшения доз антител.
Что дальше: где пробелы и как их закрыть
Чтобы превратить открытие в реальную помощь пациентам, исследователи предлагают:
- подтвердить, что уровень ADGRG1 у человека можно безопасно повышать локально и длительно;
- разработать селективные агонисты или положительные аллостерические модуляторы для ADGRG1 и протестировать их на органоидах и в моделях крупных животных;
- сопоставить генетические данные (APOE и др.) с активностью микроглии и ответом на модуляцию ADGRG1;
- настроить комбинированные протоколы: антитело к амилоиду + иммуномодулятор микроглии.
Контекст и свежие данные по ключевому запросу
В 2024–2025 годах стремительно растёт массив исследований о «переключателях» микроглии. Обзоры подчёркивают, что микроглия существует в нескольких функциональных состояниях: от защитного «поедателя мусора» до про-воспалительного фенотипа, который с возрастом утрачивает эффективность. Новые цели (ADGRG1, Tim-3, агонисты TREM2, путь STING) формируют дорожную карту для будущих клинических испытаний.
Параллельно индустрия развивает антитела с «шаттлами» через гематоэнцефалический барьер, что открывает простор для комбинированных схем. Однако любые иммуномодуляторы для мозга потребуют тонкой дозировки и стратификации пациентов по биомаркерам (APOE-статус, уровни растворимых маркеров микроглии, ПЭТ-сканы амилоида/тау) — чтобы избежать гиперактивации и отёков, наблюдавшихся у части пациентов при антиамилоидной терапии.
